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聚乙二醇化脂質體:免疫反應

更新時間:2023-04-13      點擊次數:4374

聚乙二醇化是聚乙二醇(PEG)鏈的共價連接,目前被認為是增加穩(wěn)定性和延長脂質體體內循環(huán)時間的有效方法。 納米載體,如脂質體和可生物降解的聚合物納米顆粒,是靶向藥物遞送治療癌癥和許多其他疾病的有前途的工具,其中許多載體已獲得臨床批準,可用于遞送多種治療方法[1-5]。它們結合了生物相容性和相對無毒的優(yōu)點,并具有保護封裝的有效載荷免受酶降解或其他不利條件的固有能力[6,7]。此外,它們已被證明通過改變藥物的藥代動力學特征來提高包封藥物的治療指數并降低其毒性[8,9]。 總的來說,這些優(yōu)勢導致納米級藥物載體在許多臨床環(huán)境中獲得批準,涉及各種小分子療法和最近的siRNA。然而,基于納米載體的療法在醫(yī)學中的廣泛使用偶爾受到對載體潛在毒性的擔憂的限制。


據報道,在動物實驗中,具有某些物理和化學特性的納米載體可以啟動宿主免疫系統(tǒng),導致包封藥物的嚴重不良反應和/或缺乏治療效果[10-12]。例如,發(fā)達的納米載體的表面靜電荷和/或粒徑是定義這種免疫反應的基礎[13]。在這些實驗中,納米顆?;旧媳幻庖呒毎R別為外來顆粒,從而誘導多級免疫反應。此外,據報道,納米顆粒與循環(huán)血清蛋白(例如屬于原代體液免疫系統(tǒng)的補充蛋白)相互作用,導致它們被單核吞噬細胞系統(tǒng)(MPS)細胞快速全身清除[14,15]。 單核吞噬細胞系統(tǒng)(MPS)由樹突狀細胞(DC),單核細胞和巨噬細胞組成,是先天免疫系統(tǒng)的一部分,在免疫反應的所有階段對病原體和異物的吞噬作用起著關鍵作用。綜上所述,這些與免疫系統(tǒng)的相互作用有可能影響給藥納米載體的體內命運,并可能損害其治療性能。


聚乙二醇化是聚乙二醇(PEG)鏈的共價連接,目前被認為是增加穩(wěn)定性和延長脂質體體內循環(huán)時間的有效方法。據報道,聚乙二醇化會阻礙循環(huán)中蛋白調理素吸附到脂質體表面,導致肝臟和脾臟中單核吞噬細胞對脂質體的清除增加[16,17]。因此,聚乙二醇化改善了脂質體以及包封治療劑在循環(huán)中的停留時間。在藥物遞送領域,聚乙二醇化和非聚乙二醇化脂質體已獲得多項臨床批準。   聚乙二醇化脂質體制劑最成功的例子是Doxil®(封裝抗癌藥物阿霉素(DXR)的聚乙二醇化脂質體), 批準用于卡波西肉瘤、卵巢癌、乳腺癌和多發(fā)性骨髓瘤[18-20]。然而,聚乙二醇化脂質體引起了一些與脂質相關的副作用。在一些患者中,Doxil®在第一次注射時立即引起超敏反應。許多研究證實了補體活化在初次注射Doxil®治療的患者中高達25%-45%的全身反應中的作用[12,21,22]。通過減慢Doxil®輸注速率和給予患者用藥前治療,可以很好地控制這種反應[23,24]。多敏反應很少見于第二次及后續(xù)的Doxil®治療[24]。初次注射時引起立即超敏反應。許多研究證實了補體活化在初次注射Doxil®治療的患者中高達25%-45%的全身反應中的作用[12,21,22]。通過減慢Doxil®輸注速率和給予患者用藥前治療,可以很好地控制這種反應[23,24]。多敏反應很少見于第二次及后續(xù)的Doxil®治療[24]。初次注射時引起立即超敏反應。許多研究證實了補體活化在初次注射Doxil®治療的患者中高達25%-45%的全身反應中的作用[12,21,22]。通過減慢Doxil®輸注速率和給予患者用藥前治療,可以很好地控制這種反應[23,24]。多敏反應很少見于第二次及后續(xù)的Doxil®治療[24]。24]多氧反應在第二次及以后的多克西爾®發(fā)作時很少見[24]。24]多氧反應在第二次及以后的多克西爾®發(fā)作時很少見[24]。


2.PEG的免疫原性
聚乙二醇(PEG)是一種生物惰性熱彈性親水聚合物,分子式為(C2nH4n+2On+1)。它是一種無毒、非離子的醚二醇,具有GRAS(通常被認為是安全的)設計,越來越多地用作食品添加劑和藥物配方中的添加劑。在過去的幾十年里,PEG被認為是非免疫原性的。然而,越來越多的證據表明,PEG可能比以前認識到的更具免疫原性。健康人中抗PEG抗體的日益增加支持了這一點,這些健康人越來越多地暴露于PEG添加劑[25,26]。例如,Armstrong等人[27]報告說,在健康獻血者中,25%存在抗PEG抗體。后來, Yang和Lai[28]記錄了在沒有聚乙二醇化產品治療史的患者中約42%的抗PEG抗體濃度更高。在未接受含PEG藥物的健康個體中,預先存在的抗PEG抗體的患病率較高,這歸因于頻繁使用含PEG或PEG偶聯(lián)的產品,這些產品是個人護理,美容和家庭清潔產品(例如肥皂,防曬霜,化妝品)以及加工食品中的常見成分。因此,Yang和Lai提出了PEG抗體形成的試探性機制,其中潰瘍,擦傷和皮膚撕裂等各種調味品可能導致局部炎癥反應和在PEG存在下誘導免疫反應。經常使用含有或與PEG耦合的產品,例如肥皂, 洗發(fā)水、牙膏、乳液或洗滌劑會導致PEG滲透到炎癥部位,與免疫細胞接觸會刺激抗PEG抗體的產生[28]。當人類受試者接受聚乙二醇化治療時,預先存在的抗PEG抗體可能會引發(fā)對PEG的進一步免疫原性反應[25,26]。這些預先存在的和誘導的抗PEG抗體共同可能損害臨床上對聚乙二醇化藥物的反應[29-31]。 這些預先存在的和誘導的抗PEG抗體共同可能損害臨床上對聚乙二醇化藥物的反應[29-31]。 這些預先存在的和誘導的抗PEG抗體共同可能損害臨床上對聚乙二醇化藥物的反應[29-31]。


3.接枝PEG在納米載體上的功能
如上所述,PEG已被用于脂質體、納米顆粒和治療性蛋白質等納米載體的表面修飾,以增加其循環(huán)半衰期[32-36]。據報道,接枝在表面上的PEG增加了它們的親水性并起到空間位阻屏障的作用,阻礙了納米載體與參與MPS細胞識別載體的血清蛋白調理素之間的相互作用[17]。與非聚乙二醇化納米載體相比,未被MPS細胞過早吸收的聚乙二醇化納米載體(如聚乙二醇化脂質體、聚乙二醇膠束和聚乙二醇化蛋白)具有更大的機會達到并遞送更高水平的治療劑以靶向不緩解的器官。 這可能是由于聚乙二醇化在納米載體表面上賦予的隱身特性,因此MPS細胞對聚乙二醇化納米載體的攝取減少,這部分解釋了為什么它們獲得了許多臨床批準[1,19,37,38]。

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